Монастырь основан преподобным Нифонтом и Серапионом Кожеезерскими в 1560 году. 30 сентября 1585 года Иван Грозный специальной грамотой пожаловал обители Лопский остров на Кожеозере, а вокруг него «матёрой земли о четырёх вёрст». Кроме того, Серапион Кожеезерский приобрёл за 200 рублей земли в деревнях Керешка, Клещево, Канзапелда и Пияла на реке Онеге, а также «доли» в солеварнях на берегу Белого моря.
В начале XVII века Борис Годунов сослал в монастырь своего политического противника Ивана Сицкого; здесь его насильно постригли в монахи. В конце XVI века в монастыре постригся и прожил около трёх лет блаженный Леонид Устьнедумский (после он перешёл в Соловецкий монастырь). На рубеже XVI-XVII веков в монастыре жил святой Никодим Хозьюгский (Кожеезерский. После него в монастыре осталась икона Божией Матери «Неопалимая Купина», которую Никодиму в 1605 году пожаловал Пафнутий, митрополит Сарский и Подонский.
В 1630-х годах в обитель из Анзерского скита перешёл Никон, и в 1643 году по просьбе братии он был поставлен игуменом. Никон наладил здесь бойкую торговлю солью и красной рыбой. Именно в это время Никон познакомился с будущим царём — семнадцатилетним Алексеем Михайловичем. В 1646 году, вскоре после восшествия на престол (1645), царь попросил патриарха Иосифа возвести Никона в сан архимандрита и назначить его настоятелем столичного Новоспасского монастыря.
В 1642 году княгиня Елена Куракина пожаловала монастырю серебряный крест с мощами разных святых и частями Животворящего Древа и ризы Господней.
В период XVIII — начала XX веков
Кожеозерский монастырь в начале XX века.
В 1764 году монастырь был упразднён; в 1853 — возобновлён.
В 1885 году из часовни над гробницей св. Серапиона устроена каменная церковь во имя Иоанна Предтечи.
К концу XIX века в монастыре было 25 монахов во главе с архимандритом. К этому времени в обители находились две каменных (Богоявленская и Предтеческая) и одна деревянная церкви. В деревянном храме хранились мощи преподобного Никодима Хозьюгского.
Обитель уничтожена в 1918 году: настоятель, монахи, по одному из послушников, трудников и паломников убиты, монастырь разграблен. Выжившие монахи и миряне разбежались.
Возрождение. Новейшая история
В 1997 году был воздвигнут Поклонный Крест. На следующий год появился первый насельник.
В 1999 году монастырь был официально возобновлён.
Настоятель — иеромонах Михей (Разиньков).
Воссоздаётся надвратная церковь обители.
В 2009 году настоятель получил благословение епископа (ныне митрополита) Архангельского и Холмогорского Даниила на создание женского монастыря. На сегодня считается самым труднодоступным из действующих монастырей России.